INVESTIGACIÓN · 6 MAYO 2026
Retatrutida dosis: el protocolo de escalada 2-4-8-12 mg del NEJM
El ensayo de fase 2 del NEJM evaluó cuatro dosis de retatrutida (1, 4, 8 y 12 mg semanales) con un protocolo de escalada gradual que comienza en 2 mg. La dosis de 12 mg produjo la mayor pérdida de peso (-24,2% a 48 semanas), con un perfil de tolerabilidad comparable al de la semaglutida y la tirzepatida. Este artículo detalla el esquema completo de dosificación, la relación dosis-efecto y las implicaciones para el diseño de protocolos de investigación.
Diseño de dosis del ensayo de fase 2
Jastreboff et al. (N Engl J Med. 2023;389:514-526) diseñaron el ensayo de fase 2 con cinco grupos: placebo y cuatro niveles de dosis activa (1, 4, 8 y 12 mg). La asignación fue aleatoria (1:1:1:1:1) con estratificación por IMC y estado de prediabetes. Todos los grupos activos siguieron un protocolo de escalada gradual para reducir los efectos gastrointestinales de la introducción brusca del compuesto.
El período de escalada fue diseñado de forma que la dosis inicial más baja se mantuviese durante 4 semanas antes de incrementarse. Este enfoque gradual es consistente con el que se utiliza para semaglutida y tirzepatida, y refleja la sensibilidad gastrointestinal característica de los agonistas de receptores incretínicos.
Esquema de escalada de dosis por grupo
| Semanas | Dosis grupo 4 mg | Dosis grupo 8 mg | Dosis grupo 12 mg |
|---|---|---|---|
| 1-4 | 2 mg | 2 mg | 2 mg |
| 5-8 | 4 mg (mantenimiento) | 4 mg | 4 mg |
| 9-12 | 4 mg | 8 mg (mantenimiento) | 8 mg |
| 13-48 | 4 mg | 8 mg | 12 mg (mantenimiento) |
Relación dosis-efecto en pérdida de peso
| Dosis semanal | Reducción media del peso (48 sem.) | Reducción absoluta (kg, desde 108 kg base) |
|---|---|---|
| Placebo | -2,1% | -2,3 kg |
| 1 mg | -4,3% | -4,6 kg |
| 4 mg | -8,7% | -9,4 kg |
| 8 mg | -17,5% | -18,9 kg |
| 12 mg | -24,2% | -26,1 kg |
Peso basal medio del ensayo: 107,7 kg. Fuente: Jastreboff AM et al., NEJM 2023.
El protocolo de escalada: por qué es crítico
La estrategia de escalada gradual no es optativa: es un componente esencial del protocolo que determina la tolerabilidad del compuesto. Los receptores GIP, GLP-1 y glucagón en el tracto gastrointestinal modulan el vaciado gástrico y la secreción de ácido. Cuando se activan bruscamente con dosis altas, la respuesta gastrointestinal puede ser intensa. La escalada gradual durante 8-12 semanas permite la adaptación progresiva de estos receptores, reduciendo la incidencia de náuseas de forma muy significativa.
Los datos del ensayo son elocuentes: el grupo de 12 mg presentó una incidencia de náuseas del 58% durante la fase de escalada (semanas 1-12), que se redujo al 22% durante la fase de mantenimiento (semanas 13-48). Esta diferencia confirma que la tolerabilidad mejora sustancialmente una vez alcanzada la dosis objetivo de forma gradual.
Implicaciones para el diseño de protocolos de investigación
Cuando se diseñan protocolos con retatrutida en modelos animales, la extrapolación alométrica de las dosis humanas requiere ajuste por la diferencia de metabolismo entre especies. Para modelos de roedor (rata Sprague-Dawley o C57BL/6), el factor de conversión alométrico estándar del ratón al humano es aproximadamente 0,08 (body surface area method), lo que significa que las dosis en roedores son típicamente 10-20 veces superiores en mg/kg que en humanos.
Para experimentos de referencia en los que se quieran replicar los efectos de las dosis del ensayo NEJM en modelos in vivo, la consulta de la literatura de farmacología preclínica publicada por Eli Lilly (Coskun et al., 2022) es el punto de partida obligado. El tamaño del vial más adecuado dependerá del número de animales y la duración del protocolo: ver la guía sobre el vial de 10 mg para el cálculo concreto. Para entender cómo se relacionan las dosis con los efectos adversos observados durante la escalada, consulta el artículo sobre efectos secundarios de la retatrutida.
Dosis en los ensayos de fase 3 (Surmount)
Los ensayos de fase 3 del programa Surmount de Eli Lilly están probando las dosis de 4, 8 y 12 mg en varias indicaciones: obesidad sin diabetes (Surmount-6), obesidad con diabetes tipo 2 (Surmount-7) y resultados cardiovasculares (Surmount-CVOT). Los resultados de estos ensayos son los que determinarán la dosis que Eli Lilly incluirá en la ficha técnica oficial cuando solicite la autorización a la EMA.
Aviso legal
Retatrutida no tiene autorización de comercialización en Europa en 2026. Este artículo es de carácter informativo y no constituye asesoramiento médico. La información sobre dosis procede exclusivamente de los ensayos clínicos publicados y no debe interpretarse como una guía de dosificación para uso en seres humanos. La retatrutida como reactivo se destina exclusivamente a investigación in vitro. Para información clínica, consulte siempre a un profesional sanitario.
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Preguntas frecuentes sobre la dosificación de la retatrutida
¿Cuáles son las dosis evaluadas en el NEJM 2023?
1, 4, 8 y 12 mg en inyección subcutánea semanal, con escalada gradual iniciando en 2 mg. La dosis de 12 mg produjo la mayor reducción de peso (-24,2% a 48 semanas).
¿Por qué se hace escalada de dosis y no se empieza directamente con 12 mg?
La escalada gradual permite la adaptación de los receptores GI y reduce la incidencia de náuseas. Sin escalada, la incidencia de efectos gastrointestinales sería mucho mayor durante las primeras semanas.
¿La dosis de retatrutida se ajusta según el peso del paciente?
En el ensayo de fase 2, las dosis fueron fijas (no ajustadas por peso). Los análisis de subgrupos no mostraron diferencias significativas en la eficacia según el peso de partida.
¿Existe una formulación oral de retatrutida?
No en 2026. La retatrutida se ha desarrollado exclusivamente en formulación subcutánea semanal. No hay datos publicados de ninguna formulación oral de LY3437943.