Retatrutida: resultados clínicos y opiniones de expertos

El ensayo que cambió el panorama: NEJM 2023

En junio de 2023, el New England Journal of Medicine publicó los resultados del ensayo clínico de fase 2 de la retatrutida (Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. "Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial." N Engl J Med 2023;389:514-526). Este estudio marcó un antes y un después en la investigación sobre péptidos incretínicos y fue presentado simultáneamente en la reunión anual de la American Diabetes Association (ADA) en San Diego.

El ensayo fue diseñado como un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, con el objetivo primario de evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la retatrutida, y como objetivo secundario clave, la variación del peso corporal a las 24 y 48 semanas. Un total de 338 adultos con obesidad (IMC ≥30 kg/m²) o sobrepeso (IMC ≥27 kg/m² con al menos una comorbilidad) fueron incluidos en 30 centros de investigación en Estados Unidos.

Resultados principales: cifras que hicieron historia

Los resultados del ensayo superaron todas las expectativas de la comunidad científica. La retatrutida produjo la mayor reducción de peso corporal jamás observada en un ensayo clínico controlado con placebo para cualquier fármaco o péptido incretínico.

Reducción del peso corporal por grupo

La retatrutida demostró una relación dosis-respuesta clara y consistente a lo largo de las 48 semanas del estudio:

• Placebo: -2,1% (el efecto esperado de las modificaciones de estilo de vida que acompañaron al estudio)
• Retatrutida 1 mg: -8,7% — incluso la dosis más baja superó significativamente al placebo
• Retatrutida 4 mg: -17,1% — comparable a la semaglutida a dosis máxima
• Retatrutida 8 mg: -22,8% — superó a la tirzepatida en la mayoría de las comparaciones indirectas
• Retatrutida 12 mg: -24,2% — el resultado récord absoluto

Porcentaje de participantes que alcanzaron objetivos clave

Objetivo	Placebo	1 mg	4 mg	8 mg	12 mg
≥5% pérdida peso	27%	63%	93%	100%	100%
≥10% pérdida peso	9%	34%	75%	93%	93%
≥15% pérdida peso	0%	14%	58%	83%	90%
≥20% pérdida peso	0%	5%	29%	75%	83%

Los datos son extraordinarios: en el grupo de 12 mg, el 100% de los participantes perdieron al menos el 5% de su peso corporal, y el 83% alcanzaron una pérdida del 20% o más. Estos resultados no tienen precedente en la literatura científica sobre tratamientos farmacológicos de la obesidad. Para comprender la escalación de dosis que hizo posibles estos resultados, consulte nuestra guía dedicada.

Resultados metabólicos secundarios

Además de la pérdida de peso, el ensayo documentó mejoras significativas en múltiples marcadores metabólicos:

Control glucémico

Aunque el estudio se centró en participantes sin diabetes tipo 2, se observaron mejoras dosis-dependientes en los marcadores de control glucémico:

• Reducción de la glucemia en ayunas en todos los grupos de dosis
• Mejora de la sensibilidad a la insulina medida por HOMA-IR
• Reducción de la hemoglobina glicosilada (HbA1c), especialmente relevante en los participantes con prediabetes

Perfil lipídico

Los participantes tratados con retatrutida experimentaron mejoras significativas en su perfil lipídico:

• Reducción de los triglicéridos en ayunas (hasta -33% en el grupo de 12 mg)
• Reducción del colesterol LDL
• Aumento del colesterol HDL
• Mejora global del índice aterogénico

Marcadores hepáticos

Un hallazgo particularmente interesante fue la mejora de los marcadores de función hepática. La retatrutida produjo reducciones significativas de la ALT y la AST, lo que sugiere un beneficio potencial en la esteatosis hepática no alcohólica (EHNA). Eli Lilly ha iniciado ensayos específicos para esta indicación basándose en estos resultados preliminares.

Opiniones de expertos sobre la retatrutida

La publicación del ensayo de fase 2 generó un intenso debate en la comunidad científica. A continuación, resumimos las opiniones más relevantes publicadas en revistas científicas y presentadas en congresos médicos.

"Los resultados de la retatrutida representan un avance transformador en la investigación sobre la obesidad. El triple agonismo parece ser la clave para superar la barrera del 20% de pérdida de peso que los agonistas simples y duales no han podido superar de forma consistente."

— Comentario editorial, New England Journal of Medicine, agosto 2023

"La activación del receptor de glucagón añade una dimensión completamente nueva al tratamiento farmacológico de la obesidad. No solo reduce el apetito, como hacen los agonistas GLP-1, sino que también aumenta el gasto energético, atacando la ecuación energética desde ambos lados."

— Análisis de mecanismo, presentación ADA 2023

"El hecho de que el 83% de los participantes en el grupo de 12 mg perdieran más del 20% de su peso corporal en solo 48 semanas sugiere que estamos entrando en una nueva era de la farmacología de la obesidad. La retatrutida podría ser el primer tratamiento en producir resultados comparables a la cirugía bariátrica."

— Revisión publicada en The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2023

Resultados comparados con otros péptidos

Para poner en perspectiva los resultados de la retatrutida, la comparativa detallada con semaglutida y tirzepatida ofrece un análisis exhaustivo. En resumen, la retatrutida supera a ambos competidores tanto en eficacia absoluta como en velocidad de acción, con un perfil de efectos secundarios comparable al de los agonistas duales.

Cronología de efectos observados

El ensayo proporcionó datos sobre la evolución temporal de la pérdida de peso a lo largo de las 48 semanas. Esta información es valiosa para los investigadores que planifican estudios con retatrutida:

• Semanas 1-4 (escalación inicial): pérdida de peso modesta durante la fase de escalación de dosis. Los participantes comenzaron con 2 mg y la pérdida media fue del 2-3%.
• Semanas 4-12 (escalación y estabilización): aceleración progresiva de la pérdida de peso a medida que las dosis aumentaban. A las 12 semanas, los grupos de dosis alta habían perdido entre el 8-12% de su peso corporal.
• Semanas 12-24 (fase de acción plena): pérdida de peso constante y lineal a dosis máxima. A las 24 semanas, el grupo de 12 mg había alcanzado el -17,5%.
• Semanas 24-48 (fase de mantenimiento): la pérdida de peso continuó, aunque a un ritmo ligeramente menor. La curva no alcanzó una meseta clara al final del estudio, lo que sugiere que los resultados podrían mejorar con un tratamiento más prolongado.

Estado actual: ensayos de fase 3

Tras los resultados excepcionales de la fase 2, Eli Lilly inició un ambicioso programa de ensayos de fase 3 para la retatrutida. Este programa incluye varios estudios con diferentes objetivos:

• Ensayo de obesidad (global): estudio pivotal con miles de participantes para confirmar la eficacia y seguridad observadas en la fase 2. Resultados esperados para 2025-2026.
• Ensayo de diabetes tipo 2: evaluación de la retatrutida en pacientes con diabetes tipo 2 y obesidad.
• Ensayo de esteatosis hepática: estudio específico para evaluar el beneficio de la retatrutida en la enfermedad del hígado graso no alcohólico.
• Ensayo de apnea del sueño: evaluación del impacto de la pérdida de peso inducida por retatrutida en la apnea obstructiva del sueño.

Si los resultados de la fase 3 confirman los hallazgos preliminares, la retatrutida podría estar disponible como medicamento aprobado en Estados Unidos y Europa a partir de 2027-2028. Mientras tanto, la retatrutida de grado investigación sigue siendo accesible para la comunidad investigadora.

Perspectivas futuras

La comunidad científica tiene grandes expectativas sobre la retatrutida. Los datos de fase 2 sugieren que este triple agonista podría revolucionar no solo el campo de la investigación sobre la obesidad, sino también el abordaje de múltiples comorbilidades asociadas, incluyendo la diabetes tipo 2, la dislipidemia, la esteatosis hepática y las enfermedades cardiovasculares.

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